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華工施雪濤、南科大劉吉: 3D打印強(qiáng)韌PVA基水凝膠構(gòu)建功能性血管結(jié)構(gòu)

更新時間:2024-10-11點擊次數(shù):155

臨床上,人工血管移植物常被用于替代或修復(fù)發(fā)生病變、感染和創(chuàng)傷的血管。血管移植物通常需要具備與真實血管匹配的尺寸和結(jié)構(gòu)、優(yōu)良的機(jī)械性能以確??p合植入,以及出色的血液相容性從而避免血栓產(chǎn)生。但人體中的血管系統(tǒng)錯綜復(fù)雜,包含很多尺寸微小、結(jié)構(gòu)特異復(fù)雜的結(jié)構(gòu)如分叉血管、互聯(lián)血管網(wǎng)和瓣膜等結(jié)構(gòu),這些拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)對于血管功能的實現(xiàn)至關(guān)重要,而制備能夠復(fù)制天然血管復(fù)雜結(jié)構(gòu)和功能的血管構(gòu)建體,以滿足精準(zhǔn)醫(yī)療和個性化醫(yī)療需求仍然是一個難點。

為了解決這一問題,華南理工大學(xué)施雪濤教授團(tuán)隊聯(lián)合南方科技大學(xué)劉吉副教授團(tuán)隊,通過聚乙烯醇(PVA)基墨水高保真數(shù)字光處理(DLP)3D打印水凝膠血管構(gòu)建體,然后通過構(gòu)建納米晶域進(jìn)行機(jī)械強(qiáng)化,并結(jié)合后續(xù)表面改性,制備出了性能理想的水凝膠血管構(gòu)建體,兼顧便利制備和存儲、優(yōu)異的結(jié)構(gòu)復(fù)雜度和保真度、生物安全性、機(jī)械適配性以及植入后短期和長期下的通暢性。制備出了一系列高復(fù)雜度的血管結(jié)構(gòu),包括分叉血管、小尺寸血管網(wǎng)、功能性肺血管芯片以及含精細(xì)瓣膜的靜脈血管移植物(BVVG),其中設(shè)計的BVVG在體外展示出優(yōu)異的單向通過性能,并在植入比格犬體內(nèi)后顯示出良好的功能性和通暢性,為嚴(yán)重深靜脈功能不全疾病的治療提供了解決方案。相關(guān)工作近日以“3D-Printed Hydrogels with Engineered Nanocrystalline Domains as Functional Vascular Constructs"發(fā)表在《ACS Nano》上。




在這項工作中,PVA由于分子鏈結(jié)構(gòu)規(guī)則、柔韌,可通過結(jié)晶形成定制水凝膠的力學(xué)性能,此外,其羥基易于官能化修飾,結(jié)合其出色的生物安全性和抗血小板黏附性,使其成為制備具有所需性能的血管構(gòu)建體的理想材料。化學(xué)改性得到PVAGMA水凝膠墨水被用于DLP打印,制備的血管結(jié)構(gòu)使用梯度NaOH溶液浸泡處理以產(chǎn)生納米晶域,使得結(jié)構(gòu)均勻收縮并獲得增強(qiáng)。以此方法可以制備出各種結(jié)構(gòu)復(fù)雜的血管構(gòu)建體,并且通過后續(xù)的表面修飾生物活性物質(zhì)(含有RGD肽的明膠)賦予其體內(nèi)內(nèi)皮化潛力,而實現(xiàn)植入后避免急性血栓形成,并可原位內(nèi)皮化賦予其長期通暢性。




高分子量PVA類型和高濃度的墨水被證明可以更大程度的形成結(jié)晶,從而獲得更強(qiáng)力學(xué)性能,但是也會導(dǎo)致高粘度,影響打印成功率和精度。為了獲得最佳的力學(xué)性能和打印分辨率,研究者首先對墨水的配比進(jìn)行了篩選,最終確定使用45 kDa分子量PVA,9 wt%的墨水濃度以及1.0 mg/ml的檸檬黃的墨水配比。隨后,為確定最佳的結(jié)晶誘導(dǎo)策略,多種方法被用于處理打印得到的極小曲面結(jié)構(gòu),其中NaOH溶液處理方法可以同時獲得大幅的力學(xué)性能提升并且不會導(dǎo)致結(jié)構(gòu)形變。XRD結(jié)果證實了水凝膠中的納米尺寸結(jié)晶域的存在。不同的堿溶液濃度可以獲得不同力學(xué)性能增強(qiáng)效果,而15 wt%的NaOH溶液處理下的水凝膠拉伸強(qiáng)度達(dá)到最高的1.05 MPa。水凝膠最佳的性能超過常見的3D打印水凝膠體系,并且模量與人胸內(nèi)動脈接近。納米結(jié)晶域的存在賦予水凝膠優(yōu)異的抗疲勞性能和抗缺口斷裂性能,這對于水凝膠血管的體內(nèi)縫合植入應(yīng)用十分有利。由此制備的水凝膠血管展示出優(yōu)異的縫合線保持力,爆破壓和順應(yīng)性,并且可以支持小分子溶質(zhì)和氣體的擴(kuò)散,而阻隔大分子蛋白的擴(kuò)散。




隨后,研究者們使用最佳的制備方法制備出各種結(jié)構(gòu)復(fù)雜的血管構(gòu)建體,包括含有多分叉的主動脈弓、主動脈瓣膜,以及最小內(nèi)徑0.75mm的血管網(wǎng)。構(gòu)建了基于極小曲面結(jié)構(gòu),含有高接觸面積獨立兩相通道的功能性肺部芯片結(jié)構(gòu),兩相通道中灌注流體和氧氣可以實現(xiàn)流體中含氧量的提升。下肢靜脈結(jié)構(gòu)損傷會導(dǎo)致慢性靜脈功能不全,血液反流嚴(yán)重,會進(jìn)一步誘發(fā)下肢水腫、靜脈曲張、炎癥甚至血栓的發(fā)生,研究者開發(fā)了仿生含瓣膜靜脈血管移植物(BVVG),以填補(bǔ)當(dāng)前相應(yīng)領(lǐng)域人工血管的空白。數(shù)值模擬結(jié)果表明BVVG中的瓣膜可以隨著流體流動方向的改變有效張開和閉合。隨后的一系列體外灌注實驗均證明BVVG中的瓣膜具有優(yōu)異的單向流體通過性,可有效阻止血液反流。并且,制備的BVVG可以模擬腿部肌肉泵血效應(yīng)實現(xiàn)流體輸送。




制備的水凝膠血管結(jié)構(gòu)進(jìn)一步進(jìn)行表面修飾,通過接枝明膠分子,可以有效提升內(nèi)皮細(xì)胞黏附并且保持低血小板黏附和溶血率。兔頸動-靜脈灌流實驗顯示水凝膠血管在體內(nèi)短期內(nèi)具有較低的致血栓性。細(xì)胞實驗和皮下實現(xiàn)證明水凝膠血管具有優(yōu)異的生物安全性。




為驗證制備的水凝膠血管的體內(nèi)應(yīng)用前景,選擇BVVG在比格犬體內(nèi)深靜脈處進(jìn)行植入,以驗證BVVG在替代病變深靜脈上的潛力。確定目標(biāo)部位血管尺寸后,制備尺寸相仿的BVVG通過縫合植入到深靜脈中,然后再植入后分別于血管下方和上方注射造影劑進(jìn)行順行和逆行靜脈造影。造影結(jié)果顯示出植入血管后造影劑可以順向通暢流過,而逆向則被瓣膜阻止,表明BVVG在體內(nèi)應(yīng)用環(huán)境下保持有效的單向通過性。隨后的B超和免疫熒光結(jié)果表明,BVVG在植入一個月后保持通暢并且具有內(nèi)皮化趨勢,具有長期通暢性潛力。




小結(jié):這項工作通過三維打印結(jié)合結(jié)晶后處理來制備性能優(yōu)異的水凝膠基血管構(gòu)建體,制備的血管構(gòu)建體充分復(fù)制了體內(nèi)血管的復(fù)雜結(jié)構(gòu)和功能,特別的,含瓣膜靜脈血管移植物在體外和體內(nèi)展示出色的單向通過性能,有望應(yīng)用于嚴(yán)重的深靜脈疾病治療。總之,開發(fā)的3D打印水凝膠體系在臨床個性化血管移植和血管化器官構(gòu)建研究中大有可為,為創(chuàng)造各種人工組織和器官植入提供了潛在的拓展空間。文章第一作者為華南理工大學(xué)材料科學(xué)與工程學(xué)院施雪濤教授課題組博士生葉潭,南方醫(yī)科大學(xué)柴牧原、華南理工大學(xué)王振興、南方醫(yī)科大學(xué)邵婷如為本文共同第一作者。