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阿司匹林微晶沉積于微針針尖制備大劑量針尖載藥的微針制劑

更新時間:2023-06-08點擊次數(shù):610

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圖1:微針的制備及使用過程


阿司匹林是一線抗血小板聚集藥物,口服生物利用度約為40-50%??诜⑺酒チ中枰罅亢皖l繁地給藥。阿司匹林在胃腸道和肝臟中水解,變成水楊酸。水楊酸沒有抗血小板聚集的活性。因此,必須連續(xù)用藥才能達到長期抗血小板聚集的目的。長期口服阿司匹林會使胃腸道粘膜損傷的風(fēng)險增加。胃腸道不良反應(yīng)是患者終止使用阿司匹林治療的主要原因。

經(jīng)皮給藥是減少胃腸道不良反應(yīng)的一種有效方法。經(jīng)皮給藥避免了阿司匹林在胃腸道中代謝,從而避免了阿司匹林與胃粘膜直接接觸。阿司匹林微針經(jīng)皮給藥提供了一種更安全的定期給藥方式。微針的尖。端可以刺穿皮膚的角質(zhì)層,將藥物輸送到表皮和真皮層。與傳統(tǒng)貼片相比,微針削弱了角質(zhì)層的屏障保護作用,大大增加了藥物的生物利用度。

近期,為了降低阿司匹林引起的胃腸道粘膜損傷,中國科學(xué)院理化技術(shù)研究所高云華教授課題組研發(fā)了一種針尖負(fù)載阿司匹林微晶的聚合物微針貼片。該微針貼片是利用摩方精密的 nanoArch S130 3D打印設(shè)備加工制備模具經(jīng)翻模制備而成。可生物降解的聚合物為微針提供機械強度。微針的針尖刺破皮膚的角質(zhì)層,與皮下組織的接觸而被溶解。微針貼片中的阿司匹林通過穿刺產(chǎn)生的微孔進行經(jīng)皮遞送。阿司匹林在微針中的水解率被控制在0.2%以下,并可以在室溫下儲存。與口服給藥相比,微針給藥的血漿藥物濃度更平穩(wěn),抗血小板聚集的起效劑量更低。相關(guān)成果以“Aspirin microcrystals deposited on high?density microneedle tips for the preparation of soluble polymer microneedles"為題發(fā)表在《Drug Delivery and Translational Research》期刊上。

藥物微晶必須進入皮內(nèi)才能溶解并實現(xiàn)經(jīng)皮給藥,在微針基板上的晶體難以進入體內(nèi)。因此,藥物微晶必須集中于針尖才能實現(xiàn)高效的經(jīng)皮遞送。通常使用的微針為四棱錐型或者圓錐形。這種結(jié)構(gòu)不適用于針尖負(fù)載藥物微晶。使用3D打印技術(shù)將微針以六方最密堆積的方式排列在基板上,這大大增加了微針針尖的載藥量。針形采用三段式設(shè)計。微針針尖為15°,尖銳的針尖用于穿刺皮膚。微針底部為60°,寬大的底部能使阿司匹林微晶更多的集中于針尖。微針中段沿切線連接底部和針尖,這使藥物微晶更容易進入針尖。每片微針的面積為1 cm2,便于患者自我給藥。

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圖2:A:針高250 μm的微針設(shè)計圖;B:針高300 μm的微針設(shè)計圖;C(標(biāo)尺1 mm)和D(標(biāo)尺200 μm)為針高250 μm的微針體視顯微鏡照片;E:針高250 μm的微針熒光顯微鏡照片(標(biāo)尺100 μm);F(標(biāo)尺=1mm)和G(標(biāo)尺200 μm)為針高300 μm的微針體視顯微鏡照片;H:針高300 μm的微針熒光顯微鏡照片(標(biāo)尺100 μm)


采用高壓噴射研磨制備阿司匹林微晶。氣流粉碎機在工作過程中保持在室溫,這有效避免了阿司匹林因溫度升高而水解。較小粒徑的阿司匹林微晶能夠順利進入微針的針尖,也更容易懸浮在溶液中。較大粒徑的晶體顆粒容易在溶液中發(fā)生沉降使微針的載藥量不均勻。在1.2 MPa氣流中制備得到粒徑0.5-5 μm的阿司匹林微晶。粉碎前后阿司匹林的水解率沒有顯著性差異。正常的阿司匹林晶體為不規(guī)則長方體。在負(fù)壓作用下,懸浮在溶液中的阿司匹林微晶集中于微針的針尖。負(fù)載阿司匹林微晶的微針具有良好的針形和均一性。在偏光顯微鏡下,阿司匹林晶體具有彩色的折射光(圖3F)。微針基質(zhì)材料為高分子材料,不具有晶體的折射光。針尖負(fù)載藥物顯著提高了微針的經(jīng)皮給藥效率。負(fù)載阿司匹林的微針提供了一種新的降低阿司匹林的胃腸道不良反應(yīng)的方法,也為需要長期服用阿司匹林的患者提供了一種新的選擇。

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圖3:A:阿司匹林微晶的粒徑分布曲線。B:破碎前后阿司匹林微晶的水解率。C:阿司匹林晶體的熒光顯微鏡照片(標(biāo)尺=500 μm)。D:阿司匹林微晶的熒光顯微鏡照片(標(biāo)尺=5 μm)。E:微針的熒光顯微鏡照片(標(biāo)尺=100 μm)。F:阿司匹林微晶的偏光顯微鏡照片(標(biāo)尺=5μm)。G:微針的偏光顯微鏡照片(標(biāo)尺=100 μm)。