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北京大學(xué)李志宏教授課題組《JCR》:基于醫(yī)用膠帶的無襯底可溶倒鉤微針

更新時(shí)間:2024-04-19點(diǎn)擊次數(shù):377
近年來,用于藥物遞送的微針陣列由于微創(chuàng)、無血和低疼痛感等特點(diǎn)得以應(yīng)用和推廣,此外由于活體皮下組織中具有特別的藥代動(dòng)力學(xué)和免疫特點(diǎn),皮下組織的藥物遞送技術(shù)具有很好的前景。微針陣列的藥物遞送方式是通過將微針陣列刺入到皮下組織,隨后釋放藥物以達(dá)到治療效果。



可溶微針陣列在微針陣列的研究領(lǐng)域中一直備受關(guān)注,其藥物遞送原理是當(dāng)可溶微針陣列刺入皮下組織后,組織液會(huì)通過將微針陣列溶解來釋放包裹在其中的藥物。其制備工藝多以傳統(tǒng)翻模工藝為主,但容易存在微針尖附著性不佳、襯底剛性和襯底載藥等問題,導(dǎo)致藥物遞送的效率較差。鑒于翻模工藝具有低成本和批量化生產(chǎn)的特點(diǎn),該團(tuán)隊(duì)通過使用摩方精密面投影微立體光刻(PμSL)技術(shù)(microArch® S240,精度:10 μm)制備出3D打印主模具,隨后使用Ecoflex制備出負(fù)模具,通過優(yōu)化操作流程,最終制備出基于醫(yī)用膠帶的可溶倒鉤微針陣列。通過比較不同倒鉤結(jié)構(gòu)的粘附力,最終選取了合適的倒鉤結(jié)構(gòu)用于活體實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明了帶有倒鉤結(jié)構(gòu)的微針陣列在藥物遞送時(shí)具有更深的刺入深度和更高的藥物遞送效率。

相關(guān)研究成果以“Substrate-free dissolving microneedles with barbed shape to increase adhesion and drug-delivery efficiency to skin"為題發(fā)表在國際著名期刊《Journal of Controlled Release》上(SCI一區(qū),Top期刊,IF=10.8)。北京大學(xué)博士研究生任英杰為第一作者,北京大學(xué)李志宏教授為通信作者。該工作得到了國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國家自然科學(xué)基金和國家博士后科學(xué)基金的支持。
 
首先展示了工藝流程圖(圖1a))和所制備的器件成品圖(圖1b)),通過不同直徑玻璃棒(圖1c))、皮膚表面(圖1d))和前后彎曲角度(圖1e)),證明了可溶倒鉤微針陣列的制備結(jié)果較好,分立的微針尖并未影響醫(yī)用膠帶的柔性,仍然展現(xiàn)出較好的柔性和藥物遞送的潛力。
 
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圖1. 工藝流程圖和器件成品圖。(a)基于3D打印和優(yōu)化翻模工藝。(b)無倒鉤(對照組)可溶微針和倒鉤2可溶微針的SEM表征圖。(c)不同直徑玻璃棒的纏繞圖。(d)人體手臂(平整表面)和小拇指(幾乎最彎曲表面)的貼合圖。(e)前后分別彎曲90°和180°。

隨后進(jìn)行了不同倒鉤數(shù)量的微針陣列的粘附力測試,選取即將固化的Ecoflex做為模擬皮膚,在刺入后以恒定速度拉出,記錄拉力-位移的曲線關(guān)系,并分析最大拉力,倒鉤2可溶微針陣列由于粘附力和維持位移略大而被選作實(shí)驗(yàn)組,無倒鉤可溶微針陣列被選作對照組(圖2(a))。通過比較活體小鼠和離體豬皮的刺入可看出,活體小鼠的刺入深度更深,離體豬皮由于是一塊死組織,二者的刺入深度相仿(圖2(b))。通過Franz擴(kuò)散池驗(yàn)證了倒鉤結(jié)構(gòu)的刺入深度較深,有望以較小的載藥量實(shí)現(xiàn)無倒鉤可溶微針陣列的治療效果(圖2(c))。同時(shí)對原始藥物溶液和微針陣列的藥物含量進(jìn)行了表征,發(fā)現(xiàn)二者有著較好的線性度(圖2(d))。藥物遞送后,倒鉤2可溶微針陣列的剩余量更少,證明其刺入較深且藥物遞送量較大(圖2(e))。

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圖2. 可溶微針陣列的表征。(a)不同倒鉤結(jié)構(gòu)的設(shè)置和拉力-位移測試。(b)活體小鼠和離體豬皮的刺入情況表征。(c)Franz擴(kuò)散池測試。(d)原始藥物溶液和微針陣列載藥量的對比情況。(d)無倒鉤可溶微針陣列和倒鉤2可溶微針陣列在藥物遞送后的剩余量對比。

選用小鼠背部銀屑病的誘導(dǎo)和原位治療來證明倒鉤2可溶微針陣列和無倒鉤可溶微針陣列的藥物遞送效率,通過觀察小鼠背部的日常直觀變化(圖3(a))、雙層皮厚變化(圖3(d))和體重變化(圖3(e)),可看出倒鉤2可溶微針陣列僅需無倒鉤可溶微針陣列的一半載藥量即可達(dá)到相似的療效。通過經(jīng)皮失水率的測試(TEWL),可看出兩種微針陣列在小鼠背部的針孔在20-40分鐘內(nèi)閉合(圖3(b,c)),證明了其較好的安全性。
 
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圖3. 活體實(shí)驗(yàn)的日常標(biāo)準(zhǔn)。(a)主要組別的皮膚日長變化。(b)小鼠背部針孔的直觀恢復(fù)情況。(c)針孔表面的經(jīng)皮失水率變化。(d)雙層皮厚變化。(e)t體重變化。

小鼠處死后,通過皮膚取材、內(nèi)臟取材來定性和定量分析最終的治療效果,可看出治療組的表皮厚度(圖3(a,b))、肥大細(xì)胞數(shù)量(圖3(a,c))、脾指數(shù)(圖3(d))和PASI(用于定量評估小鼠背部的直觀情況)評分(圖3(e))均有著較好的結(jié)果。
 
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圖4. 小鼠取材結(jié)果分析。(a)取材后的直觀表征圖。(b)表皮厚度結(jié)果。(c)肥大細(xì)胞數(shù)量。(d)脾指數(shù)和(e)PASI評分。

結(jié)論:該團(tuán)隊(duì)通過優(yōu)化翻模工藝流程和選材,制備基于醫(yī)用膠帶的無襯底可溶倒鉤微針陣列,通過附著力測試選取合適結(jié)構(gòu)進(jìn)行活體實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證,證明倒鉤結(jié)構(gòu)相較于傳統(tǒng)bullet頭結(jié)構(gòu)有更深刺入深度和更高遞送效率。